Синдром Шегрена

Синдром Шегрена

СИНДРОМ ШЕГРЕНА

 

Синдром Шегрена (СШ) – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией экзокринных желез (аутоиммун­ная экзокринопатия) с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез, приводящей к развитию ксеростомии и ксерофтальмии, сухости слизистых оболочек верхних дыхательных путей, бронхов, женских половых органов, атрофическому гастриту и разнообразным систем­ным проявлениям.

На основании клинических признаков и HLA-ассоциаций выделяют первичный и вторичный СШ.

Первичный СШ является самостоятельным заболеванием с характерным поражением внутренних органов, более тяжелым, чем при вторичном СШ поражением экзокринных желез и ассоциацией с HLA–DR3.

Вторичный СШ развивается на фоне другого ревматического заболевания (РА, СКВ, ССД) и ассоциирован с HLA–DR4.

 

Эпидемиология

 

Частота СШ варьирует от 0,6 до 3,0%, и в ревматологической практике синдром Шегрена встречается так же часто, как и СКВ. Заболевание ча­ще встречается у женщин, чем у мужчин (соотноше­ние 10–25:1), в возрасте старше 30 лет, очень редко - у детей.

 

Этиология

 

Вероятным этиологическим фактором является хро­ническая вирусная инфекция. Обсуждается роль вируса Эпштейна–Барра, цитомегаловируса, ретро-вирусов (HTLV–1). Развитие СШ чрез­вычайно характерно для эссенциального криоглобулинемического васкулита, ассоциирующегося с носительством вируса гепатита С. У ВИЧ-инфицирован­ных больных может развиваться синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза, сопровождающийся двухсторонним увеличением слюнных желез, лимфо­цитарной интерстициальной пневмонией и другими проявлениями, напоминающими СШ.

О генетической предрасположенности свидетельст­вуют увеличение частоты заболевания и серологиче­ских нарушений у кровных родственников больных и носительство некоторых антигенов HLA (B8, Dw3, DR3, DRw52).

 

Патогенез

 

В патогенезе синдрома Шегрена играют су­щественную роль следующие факторы:

  • факторы внешней среды вызывают ло­кальную (в экзокринных железах) и генерализованную активацию Т и В-лимфоцитов;

  • цитокины, синтезирующиеся при акти­вации СВ4+Т-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-γ, ФНО-α ), индуцируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса на эпителиальных клетках слюнных и слезных желез;

  • антигены класса II главного комплекса вызывают дальнейшую антиген-специфическую активацию лимфоцитов и аутоиммунные реакции против экзокринных желез, приводящую в конечном итоге к их атрофии, замещению жировой и соединительной тканью.

Выделяют три стадии заболевания, свя­занные с активацией В-лимфоцитов:

  • поликлональная, клинически проявляющаяся экзокринопатией;

  • поли-олиго-моноклональная, приводящая к системным проявлениям;

  • моноклональная, ассоциирующаяся с развитием лимфом.

 

Клиническое течение и симптомы

 

Заболевание начинается постепенно, больные часто не могут четко определить мо­мент начала болезни.

Клинические симптомы подразделяют на две группы.

В первую группу входят симптомы, связанные с аутоиммунным воспалением экзокринных желез, приводящим к их секреторной недостаточности.

- основные клинические проявления заболевания - поражение слезных и слюнных желез:

  • ксерофтальмия (снижение выработки слезной жидкости) характеризуется припухлостью тканей в наружной части верхнего века за счет увеличения слезных желез, а также ощущением зуда, жжения, дискомфорта, рези, "песка в глазах", связанными с развитием сухого кератоконъюнктивита. При присоединении гнойной инфекции возможно образование язв, помутнение и перфорация роговицы;

  • ксеростомия (снижение секреции слюны) – сопровождается уплотнением, припухлостью, болезненностью слюнных желез, развитием хронического паренхиматозного паротита («мордочка хомяка»), а также воспалительными изменениями слизистой оболочки полости рта, проявляющимися сухостью во рту, пришеечным кариесом, адентией;

- другие проявления:

  • сухость слизистых оболочек носа, глот­ки, гортани, трахеи, бронхов, наружных половых органов, влагалища, кожи с развитием воспалительных изменений соответствующих органов (ксеротрахеит, ксеробронхит и т.д.);

  • хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дуоденит, энтероколит, панкреатит.

 

Ко второй группе относятся системные проявления заболевания, в основе которых лежат васкулит и лимфоидная инфильтрация тканей:

  • поражение суставов в виде артралгий или рецидивирующего неэрозивного артри­та мелких суставов (у большинства больных);

  • умеренные миалгии (10–15%), реже - тяжелый миозит;

  • лимфаденопатия региональная (75%);

  • генерализованная лимфаденопатия(10–15%);

  • спленомегалия;

  • лимфопролиферативные заболевания – псевдолимфома, лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема (примерно 5%). Частота лимфопролиферативных опухолей при СШ в 44 раза выше, чем в популяции. К клиническим признакам, свидетельствующим о риске лимфопролиферативных опухолей, относятся стойкое и значительное увеличение околоушных желез, снижение количества γ- глобулинов;

  • поражение легких в виде интерстициального поражения легких, связанного с лимфоидной инфильтрацией легких, легочного фиброза или плеврита;

  • поражение почек наблюдается редко и связано с канальцевым ацидозом, генерализованной аминоацидурией и фосфатурией, развитием нефрогенного диабета или хроническим интерстициальным не­фритом; очень редко на фоне тяжелой криоглобулинемии развивается гломерулонефрит, ведущий к почечной недоста­точности;

  • васкулит развивается у 5–10% пациен­тов. В патологический процесс могут вовлекаться сосуды мелкого и среднего калиб­ра. Наиболее частые проявления васкулита: поражение кожи (пурпура, рецидиви­рующая крапивница, кожные язвы); множественный мононеврит, часто в сочетании с феноменом Рейно. В некоторых случаях развивается криоглобулинемическая или гипергаммаглобулинемическая пурпура. Иногда первым проявлением СШ может быть уртикарный васкулит. Описано поражение сосудов внутренних органов, вклю­чая почки, ЖКТ, селезенку, молочные же­лезы и др.

Характерной особенностью СШ является развитие поливалентной аллергии.

 

Классификация

 

Выделяют хроническое и подострое течение заболевания.

Чаще течение СШ - хроническое, медленно – прогрессирующее. При этом висцеральные проявления, как правило, отсутствуют, однако функциональные нарушения со стороны различных желез могут быть значительными, вплоть до развития слепоты, адентии.

Подострое течение встречается значительно реже и характеризуется высокой активностью заболевания, ранним присоединением висцеральных проявлений, риском возникновения злокачественных осложнений.

Различают минимальную (I), умеренную (II), высокую (III) степени активности заболевания.

 

Диагностика

 

Специфических лабораторных признаков при СШ нет.

У четверти больных обнаруживается умеренная анемия, и очень часто – умеренная лейкопения. Описано развитие гемолитической анемии. Более чем в 80% случаев выявляется увеличение СОЭ (обычно очень выраженное), гипергаммаглобулинемия, в то время как уровень СРБ обычно в пределах нормы. Тромбоцитопения не характерна. При выраженной лейкопении и тромбоцитопении показана стернальная пункция для исключения миелодиспластического синдрома, лимфомы или токсической ле­карственной реакции. Протеинурия наблюдается редко и свидетельствует о раз­витии амилоидоза, криоглобулинемии или гломерулонефрита.

Как правило, при СШ вы­являются высокие титры РФ, АНФ, антител к Ro/La и широкому спектру органоспецифических аутоантигенов (париетальным клеткам желудка, щитовидной желе­зе, гладкой мускулатуре, митохондриям и др.). С очень высокой частотой встречается криоглобулинемия. При системных проявлениях -свободные легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов в моче и в сыворотке крови.

Для выявления сухого кератоконъюнктивита используют тест Ширмера – снижение слезоотделения после стимуляции (10 мм за 5 мин) и окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией.

Для диагностики паренхиматозного па­ротита используют сиалографию и биопсию слизистой оболочки нижней губы. Обнаружение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в биоптатах слюнных желез позволяет выявить их раннее поражение и подтвердить диагноз СШ еще до развития классических проявлений ксеростомии.

 

Критерии диагностики синдрома Шегрена

(Институт ревматологии РАМН)

1. Сухой конъюнктивит/кератоконьюнктивит:

  • снижение слезовыделения, стимулированный тест Ширмера: < 10 мм / 5 мин;

  • окрашивание эпителия конъюнктивы бенгальским розовым и флюоресцеином, +1 и более.

2. Паренхиматозный паротит:

  • обнаружение полостей > 1 мм при сиалографии, очагово-диффузная или диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в биоптатах слюнных желез (4 оцениваемые железки);

  • снижение секреции слюнных желез после стимуляции аскорбиновой кислотой < 2,5 мм / 5 мин.

3. Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:

  • РФ (латекс-тест, титры > 1:80);

  • АНФ (титр >1:160);

  • антитела Ro/La.

 

Диагноз определенного СШ может быть поставлен при наличии первых двух критериев или как минимум одного при­знака третьего критерия при исключении СКВ, ССД, полимиозита, РА, ЮРА и аутоиммунных заболеваний печени.

 

Лечение

 

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

 

В начальной стадии заболевания при отсутствии системных проявлений целесообразно назначение глюкокортикоидов в небольших дозах в сочетании с антималярийными препаратами:

преднизолон внутрь по 5–10 мг/сут и гидроксихлорохин внутрь по 200–400 мг/сут.

Эффективность антималярийных препа­ратов не подтверждена в двойном слепом контролируемом исследовании.

При выраженных проявлениях и на поздних стадиях заболевания назначают хлорамбуцил внутрь по 4–6 мг/сут.

При тяжелых системных проявлениях (легочный фиброз, криоглобулинемическая пурпура) применяют пульс-терапию преднизолоном (1000 мг №3) в сочетании с циклофосфаном (800–1000 мг №1) внутривенно капельно. В последующем назначаются глюкокортикоиды и хлорамбуцил длительно.

Эффективность циклоспорина А и метотрексата в лечении СШ не доказана.

 

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

 

Имеются данные об определенной эффек­тивности интерферона-альфа в отношении как ксеростомии, так и ксерофтальмии. Интерферон-альфа назначается в/м по 1–3 млн. ед. 1–3 раза в неделю;

А. Ксеростомия

Тщательный уход за полостью рта препятствует развитию кариеса. Необходимо избегать приема препаратов, способных вызвать сухость в полости рта.

Рекомендуется частый прием воды или других жидкостей. В настоящее время выпускают искусственную слюнную жидкость, которая купирует ксеростомию и предупреждает кариес.

Другие средства: цитрусовые лишенные сахара таблетки; пилокарпин по 5мг 3 р /сут.

Б. Ксерофтальмия

При сухости глаз показано назначение искусственных слез, гидрофильных по­лимеров, ношение мягких контактных линз. При присоединении вторичной ин­фекции (стафилококковый блефарит и др.) необходима антимикробная терапия в сочетании с противогрибковыми ЛС (учитывая высокую чувствительность боль­ных СШ к грибковой инфекции). Необходимо наблюдение оку­листов.

В. Почечный канальцевый ацидоз

В случае развития почечного канальцевого ацидоза назначают бикарбонат натрия и низкие дозы глюкокортикоидов.

 

Прогноз

 

Жизненный прогноз при СШ благоприятный, но он существенно ухудшается у больных с системными проявлениями, особенно при развитии лимфопролиферативных опухолей.

https://studfiles.net/preview/1625606/

лечение болезни Шегрена

Клинический протокол диагностики и лечения болезни Шегрена

лечение синдрома Шегрена

Клинические прекомендации по диагностики и лечения болезни Шегрена